Büyüme hormonu (GH) tek metabolik hipofiz hormonudur ve organizmanın ergenliğin sonuna kadar boylamasına büyümesi üzerindeki etkileri son yıllarda sorgulanmaktadır. Günümüzde büyüme hormonunun ekspresyonunun, otokrin ve parakrin fonksiyonları gerçekleştirdiği hemen hemen tüm organ ve dokularda ve hatta böbreklerde olduğu bilinmektedir. Büyüme hormonu, fetal dönemde özellikle beyin gelişiminde önemli olan tüm organ ve dokulara etki eder. Ayrıca hormon, bir zar reseptörü ile etkileşime girdikten sonra, reseptörü ile birleşerek, bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gördüğü hücre çekirdeğine ulaşmasını sağlar. Bu yazıda büyüme hormonunun kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri ve ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde büyüme hormonu eksikliği tedavi edilmezse oluşabilecek yan etkiler hakkında bilgiler yer almaktadır.
Büyüme hormonu eksikliği
Yaklaşık bir asır önce, sıçanların sığır ön hipofiz özleri ile tedavisinin, bu özlerle tedavi edilen hayvanlarda büyümeyi artırdığı bildirildi. Ancak 35 yıl sonra, bu durumda büyüme üzerindeki bu etkiden sorumlu olan bu hipofiz özütlerini insanlardan izole etmek ve daha sonra normal büyümeye başlayan insan cücelerine uygulamak mümkün oldu. Bu büyüme faktörü, insan kadavralarından elde edilmelidir ve element dizisinin karakterize edildiği ve büyüme hormonu (GH) olarak bilindiği 1971 yılına kadar terapötik kullanım için saf ve güvenli değildi. Daha sonra genetik mühendisliğinin gelişmesiyle birlikte 1981 yılından itibaren rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak prokaryot ve ökaryotlardan tedavi amaçlı sınırsız miktarda saf ve güvenli hormon üretmeye başlamak mümkün hale geldi.
Kısa bir süre sonra, GH’nin klinik kullanımı ve klinik öncesi araştırmaları, hormonun yalnızca organizmanın uzunlamasına büyümesinden sorumlu olmadığını, aynı zamanda karşı-düzenleyici işlevi olan metabolik bir hormon olduğunu gösterdi. Lipoliz ve protein metabolizmasına neden olan glikozun dokulara alınmasına bağlıdır. Ayrıca büyüme hormonu, birçok farklı büyüme faktörünün (insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) gibi) ekspresyonunu uyarır ve hücresel proliferasyon, farklılaşma ve hayatta kalma üzerinde doğrudan etkiler gösterir. Son yıllarda, birkaç çalışma büyümeden sorumlu hormon olarak GH’nin bu klasik tanımını değiştirmiştir. BHE’li çocukların büyüme hormonu ile tedavi edilene kadar kusurlu büyüdüğüne dair hiçbir şüphe olmasa da, bazı veriler büyüme hormonu etkisinin esas olarak büyüme hormonu aracılı karaciğer IGF-I üretiminden kaynaklandığını göstermektedir.
Buna karşılık, IGF-I’in hepatik üretimi, organizmanın beslenme durumuna, özellikle hepatik glikoz metabolizmasına bağlıdır ve IGF-I, organizmanın uzunlamasına büyümesinden sorumlu hormondur. Bu kısa boy, hepatik GH reseptöründeki (GHR) büyüme hormonunun IGF-I’in hepatik ekspresyonunu indüklemesini önleyen bir kusurdan kaynaklanır. Bu durumda, plazmada yüksek seviyelerde büyüme hormonu vardır, ancak plazmada çok düşük IGF-I seviyeleri vardır; bu, GHR eksikliği olan farelerde de görülebilen bir durumdur. Rekombinant IGF-I uygulaması, Laron sendromlu çocuklarda olduğu gibi bu gelişimsel sorunu tersine çevirir. Ayrıca, obez çocuklarda büyüme hızı normaldir, ancak obezite, büyüme hormonu salgılanmasında azalmaya veya neredeyse hiç sekresyonuna yol açmaz, ancak plazmada yüksek IGF-I seviyeleri vardır.
Buna karşılık, yetersiz beslenen çocuklar veya anoreksiya nervozalı hastalar, yüksek büyüme hormonu salgısı gösterir, ancak önemli ölçüde düşük plazma IGF-I seviyeleri, büyüme hızının düşmesine neden olur. İlginç bir şekilde, tedavi edilmemiş kalıcı GHD ve saptanamayan IGF-I seviyeleri olan hastalarda büyümenin normal olduğu ve nihai yüksekliğin hedef yüksekliğin üzerinde olduğu vakalar bildirilmiştir. Bu hastalar, kraniyofarenjiyomların ve hipotalamik tümörlerin rezeksiyonundan sonra hipofiz hormonu eksikliği ile başvururlar. Bu, araştırmacıları GH, IGF-I, insülin veya prolaktin dışındaki büyüme faktörlerinin büyümeyi desteklemede rol oynayabileceğini önermeye yöneltmiştir.
Günümüzde diğer önemli kavramlar, BH’nin klasik tanımında bunun ötesine geçmektedir. Örneğin hormonun, hücrelerde otokrin/parakrin rol oynadığı hemen hemen tüm doku ve organlarda periferik ekspresyona sahip olduğu bilinmektedir. Bu nedenle hipofiz bezinde büyüme hormonuna ek olarak, belirli özelliklere sahip periferik bir GH sistemi vardır. Öte yandan, hormon hücre zarında bir GHR ile etkileşime girdikten sonra, intrinsik yol ile reseptörü ile içselleştirilir. Hücre içine girdikten sonra, hormon ve GHR plazmadan çekirdeğe taşınır ve burada transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Bu nedenle, bir hücrenin çekirdeğinde GHR’nin saptanması, o hücrenin zarı seviyesindeki BH ve reseptörleri arasında önceden bir etkileşim olduğunu gösterir.
Büyüme hormonu, reseptörünün hücre çekirdeğine taşınmasını uyarırken, hücre dışı büyüme hormonu, membran reseptörüne bağlandıktan sonra, çeşitli biyolojik etkiler üreten bir dizi sinyal yolu aktive olur. GH ve reseptörleri ayrıca endozomlar aracılığıyla içselleştirilir. Orada proteolize uğrarlar ve kökenlerini biyolojik ilginin daha kısa moleküler formlarına verirler. GH ve reseptörlerinin içselleştirilmesi, transkripsiyon faktörleri olarak hareket ettikleri hücre çekirdeğine translokasyona izin verir.
Elde edilen veriler, en azından farelerde, bir kez içselleştirildiğinde, GH’nin farklı moleküler formlardan kaynaklanan dokuya özgü proteolize uğrayabileceğini göstermektedir. Bu türetilmiş GH formlarının eylemleri bilinmemektedir, ancak türleri hayvanın cinsiyetine ve yaşına bağlıdır. Büyüme hormonunun organizmada gerçekleştirdiği çoklu eylemlerin gözden geçirilmesi, geleneksel olarak açıklanan etkilerinin çok ötesinde görülebilir. Elbette, büyüme hormonu eksikliği olan herhangi bir çocuk hormon replasman tedavisi almalıdır, ancak bu her zaman böyle değildir ve yetişkin büyüme hormonu salgılanması, hem GHD olsun hem de olmasın, 20 yaşından sonra kademeli olarak azalır. Bununla birlikte, kardiyovasküler olaylar ve yaşlanmaya özgü nörodejeneratif hastalıklar ile nedensel bir ilişkisi vardır.
Tedavi edilmemiş büyüme hormonu eksikliği
Fetal gelişim sırasında beyinde olduğu gibi, hormon kalp kasının büyümesini uyardığı ve kalp fonksiyonunu iyileştirdiği için büyüme hormonunun fetal kalp üzerinde doğrudan etkileri vardır. Fetal GH, spesifik kontraktil proteinlerin mRNA ekspresyonunu uyarır, kardiyak kontraktil kuvveti arttırır ve V3 izoformunun azaltılmış ATPaz aktivitesine doğru miyozinin fenotipik bir kaymasını indükler. Bu, aktin-miyozin çapraz köprülerinin bağlanmasının sayısında ve zamanında bir artışa izin verir, protein-kalsiyum duyarlılığını ve kalsiyum mevcudiyetini arttırır ve miyokardın daha düşük bir enerji maliyetiyle çalışmasını sağlar. Bu nedenle, fetüsün kalbi çok fazla enerji harcamadan yüksek frekanslarda atabilir. Doğumdan sonra bu değişir ve kalp kasının yeniden şekillenmesi gerçekleşir. Daha sonra V1 miyozin ifade edilir, bu da artan ATPaz aktivitesi anlamına gelir.
Büyüme hormonunun fetal kalp üzerindeki etkilerinden bazıları, kalpte GH’nin neden olduğu IGF-I ekspresyonundan kaynaklanabilir. GH-IGF-I ekseni ayrıca amino asit alımını, protein sentezini, miyokardiyal hacmi ve miyokardiyal spesifik gen ekspresyonunu artırarak kardiyak metabolizmayı düzenleyebilir. Ek olarak, büyüme hormonu ile indüklenen IGF-I, kas hücresi apoptozunu azaltır, böylece kas hücresi kaybını önler. Bahsedilen çalışmaların çoğu preklinik araştırmalardan gelse de, büyüme hormonunun kalp kası düzeyinde oynadığı önemli rol, tedavi edilmemiş GHD’li çocuk ve yetişkinlerde neler olduğu analiz edilerek kolayca görülebilir. Yaş, cinsiyet ve boy açısından uyumlu kontrollere kıyasla önemli ölçüde azalmış sol ventrikül kütlesi, nispi duvar kalınlığı ve boşluk hacimleri ile kardiyak atrofiye sahiptiler. Bu hastalarda ayrıca daha düşük bir ejeksiyon fraksiyonu, daha düşük kalp debisi ve daha yüksek periferik vasküler direnç vardı.
Mantıklı olduğu kadarıyla, fiziksel egzersiz bu değişiklikleri artırır ve sonuç olarak GHD’li hem çocuklarda hem de yetişkinlerde egzersizin yoğunluğu ve süresi azalır. Bununla birlikte, erişkin başlangıçlı GHD, kalp kütlesinde azalmaya neden olmaz. Kronik böbrek hastalığı olan erişkinlerde büyüme hormonu replasman tedavisi, birkaç çalışmada gösterildiği gibi, kardiyak anormallikler üzerinde önemli pozitif etkiler göstermektedir. GHD’li hem çocuklar hem de yetişkinler büyüme hormonu tedavisi aldığında, sol ventrikül kütlesi artar, kalp performansı iyileşir ve diyastolik dolum fonksiyonu ve sistolik fonksiyon düzelir. Büyüme hormonu ile tedavi, GHD’li hastalarda kardiyovasküler işlevi etkiler ve tedavi edilmeyen GHE hastalarında kalp üzerinde birkaç önemli etki görülür. Bu, kardiyovasküler hastalık riskinin artmasına ve egzersizin azalmasına yol açar. GH uygulaması bu kardiyoprotektif etkileri tersine çevirir ve bu BHE hastalarında yaşam kalitesini artırır.
Bu nedenle, büyüme hormonunun kalp üzerindeki olumlu etkileri göz önüne alındığında, BHE’si olmasa bile kalp yetmezliği olan hastalarda büyüme hormonu tedavisinin faydalı olması muhtemeldir. Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma böyle bir olasılığı desteklemektedir. Büyüme hormonu tedavisi, tedavi edilmemiş büyüme hormonu olan çocuklarda ve kalp yetmezliği olan erişkinlerde ve GHD olmasa bile bu etkiye sahip hastalarda çok iyi sonuçlarla önerilmiş ve uygulanmıştır. Ancak bu BH tedavisinin sadece GHD’li hastalarda olumlu sonuçlar verdiğini gösteren çalışmalar mevcuttur.
Her neyse, kalp ve BH arasındaki etkileşimler çok karmaşıktır. Buna bir örnek, kalp hastalığı olan çocuklarda kalbin vücudun büyümesini düzenleyebilmesidir. Bunun nedeni, bu durumlarda kalp kası hücrelerinin, büyüme hormonu ile karaciğer sinyalini bloke eden GDF15 olarak bilinen bir peptit üretmesi ve salmasıdır. Bu nedenle karaciğer IGF-I salgılamaz ve vücut büyümesi etkilenir. GH/IGF-I sistemi ayrıca vasküler düzeyde önemli eylemler gerçekleştirir. Örneğin, bu sistem, arteriyel düz kas hücrelerinin gevşemesine neden olan nitrik oksit (NO) üretimini aktive eder ve sonuç olarak vasküler tonusu azaltır. Ek olarak, NO düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve göçünü inhibe eder, trombosit adezyonunu azaltır ve lipoksijenaz aktivitesini ve oksitlenmiş LDL kolesterolü azaltır. GHD’li hastaların anormal vasküler reaktivite göstermesinin nedenlerinden bazıları şunlardır:
Büyüme hormonunun vasküler düz kas KATP kanal ekspresyonu üzerindeki etkisinin olmaması, tedavi edilmemiş BCH hastalarında gözlenen bu etkilenmiş vasküler ton ile de ilişkili olabilir. GHD, ateroskleroz ve vasküler mortalite riskinde artışa sahiptir. Büyüme hormonu ile tedavi vasküler direnci ve vazodilatasyonu iyileştirir ve erken aterosklerozu tersine çevirebilir. GHD hastaları, merkezi kaynaklı gibi görünen ve muhtemelen bu hastalarda sekonder hipertansiyona ve artmış kardiyovasküler morbiditeye yol açan önemli bir mekanizma gibi görünen belirgin şekilde artmış sempatik nöromüsküler aktivite gösterir. Gerçekten de, bir yıllık büyüme hormonu tedavisi, diyabetli erişkinlerde kasların damar yatağındaki sempatik sinir aktivitesini azaltır.
Büyüme hormonu ayrıca anjiyogenezde önemli bir rol oynar ve kan damarı büyümesinin ve işlevinin düzenlenmesine katkıda bulunur. Yetişkin GHD hastalarının cildinin, büyüme hormonu tedavisinden sonra düzelen düşük kılcal yoğunluk ve geçirgenlik sergilemesinin nedeni muhtemelen budur. Pediatrik ve erişkin GHD’de retina vaskülatürü azalır, ancak bu azalmış IGF-I’in bir sonucu olabilir. Çünkü büyüme hormonunun anjiyojenik etkileri, hormonun neden olduğu diğer anjiyojenik faktörler tarafından gösterilebilir. Özetle, büyüme hormonu kardiyovasküler sistemde önemli bir rol oynar ve tedavi edilmeyen GHD hastaları, ateroskleroz riski ve bunun kalp üzerindeki etkileri ile hormon ve aracılarının eksikliğinden muzdariptir.
Sonuç olarak, büyüme hormonu beynin normal gelişimi ve bir yaralanma meydana geldiğinde sinir sisteminin onarımı için gerekli bir hormondur. Bu hormon ayrıca kardiyovasküler sistemin onarımına da katkıda bulunur, özellikle kollateral anjiyogenezi uyararak kan akışını arttırır, dolaşım tıkanıklıklarının aşılmasını ve aterosklerotik süreçten zarar gören arteriyel iç tabakanın onarılmasını sağlar. Hormon ayrıca her iki cinsiyette de gonadal düzeyde önemli bir rol oynar ve doğurganlığı kolaylaştırdığı için kadınlarda belki daha da önemlidir. Tedavi edilmeyen BHE hastaları, bu derlemede analiz edildiği gibi, burada açıklanan organlardan herhangi biri hasar gördüğünde hormon eksikliğinin sonuçlarına katlanmaktadır.
kaynak:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/231436/
link.springer.com/article/10.1007/s12020-1206
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın