Akciğer kanseri (LC), küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), esas olarak iki alt tipi içeren ve dünya çapında önde gelen ölüm nedeni olmaya devam eden heterojen bir hastalıktır. Tedavilerdeki son gelişmelere rağmen, LC için 5 yıllık sağkalım oranı hala %20’nin altındadır. Mevcut terapötik yaklaşımların etkinliği, doğal veya kazanılmış ilaç direncinden ve ciddi hedef dışı etkilerden etkilenir. Bu nedenle, yenilikçi ve etkili terapötik yaklaşımların tanımlanması ve geliştirilmesi, LC için çok önemli bir umut vaat etmektedir. RNA biyolojisi alanında bir dönüm noktası, RNA aracılı gen etkisizleştirme tekniklerinin geliştirilmesidir.
Farklı RNA’ların çoklu kanser yollarındaki kritik düzenleyici rolü, onu kanser önleyici tedaviler geliştirmek için zengin bir hedef kaynağı ve yenilikçi araçlar haline getirir. Anti-sens sekansların, kısa sarmallı RNA’ların (siRNA’lar), mikroRNA’ların (miRNA’lar veya miR’ler), anti-miR’lerin ve mRNA platformlarının tanımlanması, LC vaatlerine karşı preklinik ve erken klinik değerlendirmede çok umut vericidir. RNA bazlı tedaviler, son yıllarda LC de dahil olmak üzere çoklu maligniteler için büyük ölçüde genişletildi ve klinik deneylerde test edildi.
RNA terapisi üzerine yapılan çalışmalar, bu moleküllerin çeşitli genleri etkisiz hale getirerek çoklu hücresel yolları düzenleme konusunda büyük bir potansiyele sahip olduğunu ileri sürdü. Aynı anda birden fazla yolu hedeflemenin kolaylığı, tümör büyümesi, metastaz ve ilaç direnci gibi kanserin farklı yönlerini hedeflemek için RNA tabanlı bir terapötik platformda bir avantaj sağlar. Çoğu tümör mutasyonel çeşitlilik gösterdiğinden, cerrahi ve kemoterapi dahil olmak üzere mevcut kanser tedavi yöntemleri, özellikle ilerlemiş tümörler için ideal yaklaşımlardan uzaktır. Bu mutasyonel heterodimerler, kanserin ilerlemesinde, kemorez direncinde ve bağışıklık kaçışında önemli bir rol oynar. Bu nedenle, RNA bazlı terapötik stratejilerin, kanser tedavisi için gelişmiş ilaç benzeri özelliklere sahip farklı bir hedef aralığına sahip olduklarından (ilaç hedefi olarak protein içeren) geleneksel hedefli tedavilerden daha iyi olması muhtemeldir.
Baz düzenleme, küçük RNA hedefleme molekülleri, sentetik antisens oligonükleotitlerin (ASO’lar) kullanımı ve ekzojen olarak eksprese edilen mRNA’lar dahil olmak üzere, kanser hücrelerinde RNA düzeyinde gen fonksiyonunu değiştirmek için çeşitli yaklaşımlar kullanılmıştır. RNA bazlı terapötiklerin vaadi, SARS-CoV-2 virüsünün (COVID-19) neden olduğu hastalıkların tedavisinde bir mRNA aşı yaklaşımının başarılı sonuçları ve Patisiran’ın (ilk) ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayı Genetik hastalık transretin amiloid için RNAi bazlı tedavi), kanser için yeni bir terapötik strateji olarak givosiran (akut aralıklı porfiri için bir RNAi ilacı) ve RNA fragmanlarının araştırılması için güçlü bir gerekçe sağlar. Zaman, güvenlik, farmakokinetik ve etkinlikteki son gelişmeler, potansiyel antikanser tedavilerinin geliştirilmesi için RNA araç setine yönelik araştırmalara daha fazla destek sağlar.
LC’de RNAi tedavileri
RNAi kombinasyonları, mRNA degradasyonunu indükleyerek veya translasyon mekanizmasının bağlanma bölgelerini inhibe ederek hedef genleri etkili bir şekilde bastırdı. Siklooksijenaz-2 (COX-2), LC’de kanser gelişimi, metastaz, metabolizma ve tümör bağışıklığını düzenleyen önemli bir farmakolojik hedeftir. Bununla birlikte, mevcut COX-2 inhibitörleri, klinik etkinlik gösterememiştir. Doğrudan COX-2 inhibisyonu yerine delta-5-desatürazın (D5D) ortadan kaldırılması, araşidonik asit (COX-2 için bir substrat) oluşumunu sınırlayan ve dihomolinolenik asit peroksidasyonunu artıran benzersiz bir yaklaşım sağlar. Pang ve meslektaşları, D5D siRNA’yı epitelyal hücre adezyon molekülleri (EpCAM) ile birlikte, akciğer kanseri hücre hatları ve murin modellerinde hedefe özel birikim, D5D yıkımı ve 8-HOA oluşumu sergileyen üç yollu RNA nanoparçacıklarına dahil ettiler. D5D siRNA ile yüklenen bu nanopartiküller, akciğer kanseri hücre proliferasyonunu inhibe eder ve YAP1/TAZ eksenini baskılayarak apoptozu indükler.
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve lncRNA’lar LC’de önemli bir rol oynar. LC riski ile ilişkili SNP’lerin ve lncRNA’ların analizi, prognostik bir biyobelirteç ve terapötik hedef olarak oksidatif strese duyarlı serin açısından zengin 1 RNA1’i (OSER-AS1) tanımladı. Tümör dokularında OSER1-AS1 yukarı regülasyonu, NSCLC hastalarında daha kötü OS ile ilişkilidir. Myc, ELAVL bağlayıcı RNA benzeri protein 1’i (ELAVL1) ve yine hsa-miR-17-5p tarafından 3′ ucunda hedeflenen OSER-AS1 promotörünü baskılar. OSER1-AS1, ELAVL1 için bir tuzak görevi gördü ve hedef mRNA ile etkileşimini engelledi. OSER1-AS1 ile tedavi, ksenogreftlenmiş LC tümörlerinin büyümesini ve metastazını inhibe etti.
Nikotinamid nikotinamid transhidrojenaz-antisens RNA1 (NNT-AS1) üzerine yapılan iki bağımsız çalışma, NNT-AS1’in aşırı ekspresyonunun NSCLC için kötü bir prognoz ile ilişkili olduğunu göstermiştir. NNT-AS1’in aşağı regülasyonu, FOXM1 ve YAP-1’in artan ifadesi ile ilişkili olan süngerleme yoluyla miR-22’yi azaltır. NNT-AS1’in bozulması, hücre proliferasyonunu, istilasını ve göçünü azaltır, apoptozu indükler ve in vivo olarak tümör büyümesini inhibe eder. Ayrıca NNT-AS1, NSCLC’de MAPK-slug sinyali yoluyla ilaç direncine katkıda bulunur. Bu nedenle NNT-AS1, NSCLC için potansiyel bir RNA bazlı terapötik hedef ve prediktif belirteçtir. Wanjun ve ekibi, insan periferik kan mononükleer hücrelerini kullanarak küçük kodlayıcı olmayan RNA’ların (sncRNA’lar) analizini bildirdi. Farklı tipte tsRNA’ları, rsRNA’ları ve ysRNA’ları analiz ettiler. Bu TRY-RNA imzası, LC’yi tüberkülozdan ayırmaya yardımcı olur ve bu nedenle LC taraması için tanısal çıkarımlara sahiptir. Yakın tarihli bir çalışma, LC görüntüleme ve tedavisi için PD-L1 siRNA kapsüllü altın nanopartiküllerin potansiyelini göstermiştir. Bu nanoparçacıklar, NSCLC hücre hatlarında ve ksenogreft çalışmalarında PD-L1 ekspresyonunu azalttı ve LC fototermal tedavisi için fototermal ajanlar olarak görev yaptı. Böylece, uygun bir fototermal ajan ile birleştirildiğinde siRNA’ların LC’de terapötik uygulamasını gösterir. KDM3A, H3K9me2 metilasyonunu azaltarak DCLK1 ekspresyonunu artıran lizine özgü bir demetilazdır. Son zamanlarda, mezenkimal kök hücrelerden (BMSC-EV) türetilen hücre dışı veziküllerde kapsüllenmiş let-7i miRNA’nın, LC büyümesini azaltan KDM3A-DCLK1-FXYD3 eksenini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu çalışma, KDM3A’nın let-7i’nin doğrudan bir hedefi olduğunu, yüksek KDM3A ekspresyonu ve düşük let-7i ekspresyonu ile ilişkili DCLK1 olduğunu bildirdi. Ek olarak, BMSC-EV’den türetilen Let-7i in vivo KDM3A’yı aşağı regüle etti ve tümör büyümesini azalttı.
Ek olarak, hücre dışı miRNA’lar da LC için tanısal biyobelirteçler olarak hizmet eder. KHDAK hastalarını, iyi huylu nodülleri olan hastaları ve sağlıklı kontrolleri içeren bir çalışma, miR-520c-3p ve miR-1274b’nin KHDAK risk faktörlerini belirlemede yararlı olduğunu göstermiştir. Bu bi-miRNA paneli, NSCLC ve iyi huylu nodüller arasında ayrım yapma potansiyeline sahiptir. Ayrıca NSCLC’de tanısal kullanım için hücre dışı miRNA’ların önemini öne sürdü. Benzer şekilde, yakın zamanda yapılan başka bir çalışma, NSCLC metastazının bir biyobelirteci olarak dolaşımdaki veya eksojen serum miR-let-7e’nin klinik önemini göstermiştir. NSCLC hastalarından alınan serum eksozomlarının ve tümör dokularının analizi, miR-let-7e’nin, NSCLC dokularında yüksek ve azalmış OS ile ilişkili düşük varyanslı bir 3-9 homozigot supresyon 2 (SUV39H2) ile ilişkili olduğunu buldu. miR-let-7e’nin ektopik aşırı ekspresyonu veya serumdan türetilen eksozomlarla tedavi (miR-let-7e, serumdan türetilen eksozomlarda yükselir), hücre canlılığını, göçünü ve istilasını azaltan ve in vivo olarak tümör büyümesini geciktiren SUV39H2-LSD1’i hedefler. miRNA’ların SCLC için terapötik faydası da araştırılmaktadır. Örneğin, SCLC’de miRNA 195’in azaltılmış ifadesi gözlendi. Azalan miRNA-195 ve yükselen Rap2C, SCLC hastalarında azalmış OS ile ilişkilendirilmiştir. MiRNA-195’in aşırı ekspresyonu, Bax’ın yukarı regülasyonu ve Bcl2’nin aşağı regülasyonu yoluyla SCLC hücre proliferasyonunu azalttı ve bu çalışma ayrıca Rap2C mRNA’da miRNA-195’in bağlanma bölgesini tanımladı. SCLC hücre hatlarında miRNA-195’in aşırı ekspresyonu, Rap2C ekspresyonunu azaltarak ve apoptozu indükleyerek MAPK yolu aktivasyonunu inhibe etti.
kaynak:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
Researchgate.net/publication/333089303_Siteye-özgü_değiştirme_of_fosforotiyoat_ile_alkil_fosfonat_bağlantılar_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASO’lar
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın